杨林

教授,博士生导师

江苏省苏州市工业园区仁爱路199号703号楼622室
苏州大学唐仲英血液学研究中心
电话:86-512-65881544
传真:86-512-65881544
Email: yanglin@suda.edu.cn

教育背景:

1981年-1985年 南京大学 动物学专业学士
1985年-1988年 南京大学 动物学专业硕士
1995年-1998年 中山大学 分子生物学专业博士
2001年-2003年 美国Rochester大学/George Whipple Cancer Lab 癌症生物学专业 博士后
2003年-2007年 美国MD Anderson Cancer Center 癌症生物学专业博士后

工作经历:

1998年-2001年 中山大学/生物医药研究中心-基因工程药物研究室 主任、副研究员
2008年-2010年 美国MD Anderson Cancer Center/淋巴瘤与骨髓瘤系 研究指导
2010年-至今 苏州大学/唐仲英血液学研究中心 特聘教授
2010年-至今 西安交大/苏州研究院 兼职教授
2010年-至今 苏州现代生物制药工程重点实验室 主任
2011年-至今 美国MD Anderson Cancer Center/淋巴瘤与骨髓瘤系 访问教授

研究领域:

ROS依赖性细胞坏死途径的研究
        siRNA 即Small interfering RNA 的缩写,为长度21-23nt 的小分子RNA,参与RNA 干扰作用。RNA干扰(RNA interference, RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-stranded RNA,dsRNA)诱发的、同源mRNA 高效特异性降解的现象。由于使用RNAi 技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达,所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。但是, siRNA 分子极易受到体内核酸酶的降解而极大地限制了其临床应用,同时siRNA 的靶向性和体内递送一直是RNA干扰药物发展的主要挑战。因此,我们将以血液肿瘤为模型,系统研究针对T淋巴细胞免疫抑制因子等基因的siRNA纳米递送效率和治疗效果,力图开发基于单链抗体递送的免疫治疗靶向siRNA新药。
双特异型抗体药物研制
        肿瘤免疫治疗是当前肿瘤学科中最年青、发展最快的领域。目前,肿瘤免疫治疗技术在单克隆抗体和细胞免疫治疗等方面已取得许多重要进展。许多肿瘤免疫治疗的新理论、新技术、新方法、新药物正以惊人的速度从实验室走向临床,甚至令人目不暇接。肿瘤免疫治疗中,双特异抗体(Bispecific antibody)代表了一个最具前途的方向之一。双特异抗体是含有两个不同配体结合位点的免疫球蛋白分子。自然状态下不存在双特异性抗体,只能通过特殊方法进行制备。随着基因工程抗体技术研究的深入,尤其是单链抗体的出现,为基因工程双特异单链抗体的研制奠定了基础。单链抗体(Single2Chain Fv,scFv)是利用DNA 重组技术将抗体重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)基因通过一短肽链(linker)连接后融合表达出来的抗体片断。近年来,将噬菌体展示技术(phage display)应用于svFv 筛选,可直接从杂交瘤和外周血淋巴细胞提取mRNA,构建单链抗体库,从而更易获得高特异性、高亲合力scFv。scFv 有与天然抗体相同的抗原结合特征,同时缺乏Fc段,具有分子量小,穿透力强,体内循环半衰期短及免疫原性低等特点,且易与效应分子相连构建多种新功能抗体分子,是构建免疫毒素或双特异抗体的理想元件。因而,近年来scFv 已成为抗体研究领域内的热点。根据不同研究、应用目的,采用基因工程、蛋白质工程方法,将两条不同来源的svFv 组合成具有两种不同抗原结合特征的新型抗体即为双特异单链抗体(bispecific single2chain Fvs ,bisFvs)。bisFvs 分子是仅相当于F(ab)大小,由于其具有独特的与两个抗原位点结合的能力,因此无论是作为导向药物载体,效应细胞识别、连接,还是作为免疫阻断抗体,免疫诊断试剂等等,都具有更为广阔的应用前景。目前,我们正在研制基于激活T淋巴细胞功能的CD3/CD19、CD3/CD138双特异性抗体药物,为淋巴瘤、骨髓瘤等血液恶性肿瘤的治疗提供新的策略。
肿瘤特异性TIL(肿瘤侵润淋巴细胞)共抑制因子的筛选与抗体制备
        从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞,富含肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞。但是,由于肿瘤诱导T淋巴细胞高表达共抑制因子,导致T淋巴细胞的功能受损,甚至出现凋亡。我们正在收集、分离不同组织类型的TIL,通过FACS分析,寻找肿瘤特异性共抑制因子,进行共抑制因子的单抗药物制备,从而开发新的肿瘤免疫治疗药物。
CAR-T淋巴细胞免疫治疗系统的构建与临床应用
        不同肿瘤的发生,发展和转移有着复杂和不尽相同的机制,但是一个共同的特征是肿瘤细胞需要有效地逃逸机体的免疫系统,才有可能进一步地生长,浸润乃至转移。近年来兴起的肿瘤免疫细胞治疗,尤其是在应用嵌合体抗原受体基因修饰的T细胞来过继性地靶向性治疗肿瘤的研究方面取得了显著的进展。最为代表性的是以CD19为靶向的CAR-T细胞治疗,成功应用于CD19+的B 细胞白血病和淋巴瘤的基础和临床前研究。
        CAR-T细胞具有一些其他免疫治疗所没有的显著优点:与直接的抗体或配体的治疗相比,由于CAR-T 细胞是应用基因修饰后的生理效应性的T细胞,因此其具有在体内分布的生物活性,能依细胞因子的梯度迁移而抵达肿瘤所在的部位和器官。此外,效应T细胞能激发相应的多种效应如细胞增殖,活性因子的产生和直接的细胞毒性效应等。
        在与用αβTCR 进行基因修饰T细胞的比较上,CAR-T细胞也具有优势:1)由于CAR-T细胞是MHC不依赖性的,不需要抗原递呈的机制而识别肿瘤抗原;因此能克服肿瘤细胞通过下调MHC以及降低抗原递呈等而介导的免疫逃逸;2)由于不依赖于不同个体的HLA,同一个CAR的结构能应用于不同病人的半抗原靶向分子;3)CAR-T细胞能应用于靶向非蛋白源性的抗原分子。特别重要的是,由于引入了共刺激因子,以第二,第三代的CAR基因修饰的T细胞能有效地避免肿瘤细胞及其微环境所产生的包括抑制性T细胞等所致的免疫抑制作用,因而不仅提高了T 细胞的杀瘤效应,而且可提高T细胞的生存时间。
        我们目前正在构建识别CD19和CD138的CAR-T细胞治疗系统,应用于CD19+的B淋巴细胞瘤和白血病以及CD138+的骨髓瘤和淋巴瘤。

团队成员:

安钢力,双硕士,讲师
孟会敏,硕士,助理研究员
张幸鼎,博士,博士后
邹建炫,博士研究生
汤金乐,硕士研究生
宗云辉,硕士研究生
黄 磊,硕士研究生
姜丽翠,硕士研究生
李丽芬,硕士研究生
陈 丹,硕士研究生

代表性成果:

1. Zhang X, Jing Y, Qin Y, Hunsucker S, Meng H, Sui J, Jiang Y, Gao L, An G, Yang N, Orlowski RZ, Yang L*. The zinc finger transcription factor ZKSCAN3 promotes prostate cancer cell migration. Int J Biochem Cell Biol. 2012 Apr 16.
2. Yang L*, Wang H, Huang L, Kornblau S, Graber D, Zhang N, Matthews J, Wang M, Weber D, Zhang L, Thomas S, and Orlowski R. Evidence of a role for the novel zinc-finger transcription factor ZKSCAN3 in modulating Cyclin D2 expression in multiple myeloma. Oncogene 2011;30:1329-1340. (*Corresponding author)
3. Yang L, Zhang L, Wu Q, Boyd DD. Unbiased screening for transcriptional targets of ZKSCAN3 identifies integrin beta 4 and vascular endothelial growth factor as downstream targets. J Biol Chem. 283(50):35295-304. 12/2008.
4. Yang L, Hamilton SR, Kuwai T, Ellis L, Sanguino A, Lopez-Berestein G, and Boyd D. The previously un-described ZKSCAN3 (ZNF306) is a novel “driver” of colorectal cancer progression. Cancer Research, 2008. Jun 1; 68(11): 4321-30s.
5. Qi W, Wu H, Yang L, Boyd DD, Wang ZX. A novel function of caspase-8 in the regulation of androgen-receptor-driven gene expression. The EMBO Journal. 2006 Dec 14.
6. Yang L, Avila H, Wang H, Trevino J, Gallick GE, Kitadai Y, Sasaki T, Boyd DD. Plasticity in Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor (uPAR) Display in Colon Cancer Yields Metastable Subpopulations Oscillating in Cell Surface uPAR Density--Implications in Tumor Progression. Cancer Research. 2006 Aug. 15, 66(16): 7957-7967.
7. Mu X, Yang L, Chang C. Stage dependent and androgen inductive expression of orphan receptor TR4 in rat testis. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Mar 10;341 (2): 464-469.
8. Yang L, Xie S, Jamaluddin MS, Altuwaijri S, Ni J, Kim E, Chen YT, Hu YC, Wang L, Chuang KH, Wu CT, Chang C. Induction of Androgen Receptor Expression by Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Downstream Substrate, FOXO3a, and Their Roles in Apoptosis of LNCaP Prostate Cancer Cells. J Biol Chem. 2005 Sep 30;280(39):33558-65.
9. Wang L, Lin HK, Hu YC, Xie S, Yang L, Chang C. Suppression of androgen receptor-mediated transactivation and cell growth by the glycogen synthase kinase 3 beta in prostate cells. J Biol Chem. 2004 Jul 30;279(31):32444-52.
10. Xie S, Lin HK, Ni J, Yang L, Wang L, di Sant'Agnese PA, Chang C. Regulation of interleukin-6-mediated PI3K activation and neuroendocrine differentiation by androgen signaling in prostate cancer LNCaP cells. Prostate. 2004 Jun 15;60(1):61-7.
11. Wang H, Yang L, Jamaluddin MS, Boyd DD. The Kruppel-like KLF4 transcription factor, a novel regulator of urokinase receptor expression, drives synthesis of this binding site in colonic crypt luminal surface epithelial cells. J Biol Chem. 2004 May 21;279(21):22674-83.
12. Yang L, Shauh-Der Yeh, Shaozhen Xie, Saleh Altuwaijri, Jing Ni, Yueh-Chiang Hu, Yen-Ta Chen, Bo-Ying Bao, Ching-Hua Su and Chawnshang Chang Androgen Ablation Induces PML Protein Expression in CWR22R Cells. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Jan 30;314 (1): 69-75.
13. Lin HK, Hu YC, Yang L, Altuwaijri S, Chen YT, Kang HY, Chang C. Suppression vs induction of androgen receptor functions by the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in prostate cancer LNCaP cells with different passage numbers. J Biol Chem. 2003 Oct 10
14. Yang L, Wang L, Lin HK, Kan PY, Xie S, Tsai MY, Wang PH, Chen YT, Chang C. Interleukin-6 differentially regulates androgen receptor transactivation via PI3K-Akt, STAT3, and MAPK, three distinct signal pathways in prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Jun 6;305(3):462-469.
15. Yang L, Lin HK, Altuwaijri S, Xie S, Wang L, Chang C. APPL suppresses androgen receptor transactivation via potentiating Akt activity. J Biol Chem. 2003 May 9;278(19):16820-7.
*corresponding author

获奖情况:

1. 2003年06月 获Rochester大学病理和分子生物学成就奖
2. 2006年10月 获MD Anderson Cancer Center优秀博士后奖
3. 2010年12月 获2010年第四届苏州工业园区领军人才称号
4. 2011年12月 获江苏省教育创新团队,团队成员
5. 2012年06月 获2012年姑苏创业创新领军人才称号

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