周泉生研究团队发现，DNA链末端处理关键蛋白多聚核苷酸-5’激酶-3’磷酸酶(PNKP）在早期和晚期胰腺癌组织的表达水平分别比正常胰腺组织低5.3倍和8.1倍，其低表达与胰腺癌细胞DNA修复缺陷密切相关；转录因子肝X因子（LXR）及其下游固醇反应元件结合蛋白（SREBP）直接驱动PNKP基因转录，进而调控DNA修复和细胞生存，LXR和SREBP在胰腺癌都呈低表达；证明LXR-SREBP-PNKP信号通路在肿瘤细胞DNA修复中起重要调控作用，因为激活LXR-SREBP-PNKP信号通路能促进DNA修复，增强肿瘤细胞致瘤性，促进肿瘤细胞迁移和转移，而抑制LXR-SREBP-PNKP信号通路能够降低DNA修复，诱导肿瘤细胞凋亡，有效抑制肿瘤细胞迁移和转移（Yang B., et al,  Cell Dearth Differ. 2020，27:2433-2450）。这一发现揭示了胰腺癌细胞DNA损伤修复的新机制，为胰腺癌细胞致瘤性及转移机制提供了新的认识，也为胰腺癌靶向治疗提供了新靶标。

研究团队证明，由于肿瘤细胞LXR-SREBP-PNKP信号通路有缺陷，该通路是肿瘤细胞DNA修复的短板，通过抑制该通路，可以有效产生“木桶短板效应”，很易降低肿瘤细胞DNA修复能力，从而诱导肿瘤细胞凋亡。据此，研究团队抓住胰腺癌的这一薄弱环节，从中草药库中筛选LXR-SREBP-PNKP信号通路和肿瘤细胞DNA修复抑制剂。

研究团队发现，中草药单体雷公藤内酯酮能够直接与其受体LXR结合，完全抑制LXR活性及其下游SREBP 和PNKP等基因的转录，进而抑制肿瘤细胞DNA修复，激活抑瘤基因p53, 诱导肿瘤细胞凋亡, 从而起很强的抑瘤作用。 在小鼠体内雷公藤内酯酮几乎能完全抑制胰腺癌生长，抑瘤率高达99.3%，并能延长荷瘤小鼠生存期3.6倍，且在有效剂量内毒性小。这一研究为抗胰腺癌治疗找到了新的策略和候选药物，具有重要的转化价值。

图1. 新的LXRα-SREBF1-PNKP信号通路在胰腺癌DNA损伤修复中的作用机制及雷公藤内酯酮靶向该通路与高效抗胰腺癌的示意图。

Bo Yang#, Bin Zhang#, Zhifei Cao#, Xingdong Xu, Zihe Huo, Pan Zhang, Shufen Xiang, Zhe Zhao, Chunping Lv, Mei Meng, Gaochuan Zhang, Liang Dong, Shucheng Shi, Lan Yang，Quansheng Zhou*. The Lipogenic LXR-SREBF1 Signaling Pathway Controls Cancer Cell DNA Repair and Apoptosis and Is a Vulnerable Point of Malignant Tumors for Cancer Therapy. Cell Dearth Differ, 2020，27(8):2433-2450.（IF：10.7）

论文连接：https://www.nature.com/articles/s41418-020-0514-3